本报记者 崔笑天 北京报道

近日，挤入国家医保的PD-1“四小龙”交出了期中答卷：百济神州、信达生物仍在亏损，恒瑞医药、君实生物实现盈利。

一度被称为“抗癌神药”的PD-1产品对上述企业业绩拉动几何？实际上，仅有百济神州和信达生物两家的PD-1销售额可查，前者的替雷利珠单抗收入约8亿元，相比去年同期翻了1.5倍；后者的信迪利单抗收入约为13.9亿元。余下两家，由于医保价降幅高达85%，PD-1产品令恒瑞医药短期承压，收入环比负增长。即便是业绩较为亮眼的君实生物，营收中也有很大一部分，是新冠特效药的贡献，而非PD-1产品的销售收入。

可以看出，PD-1产品进入医保的利好，在短期内并未明显显现，与此同时，各家均急于扩大销售团队、拓展商业化渠道，销售费用有一定增加。在这种情况下，后来者仍在争先恐后涌入这片红海。今年已有来自康方生物、誉衡生物的2款国产PD-1产品获批上市，3款处于审评阶段。据华创证券预计，到2022 年，国内市场可能出现15款左右的PD-1/L1在售。

这一度让市场陷入对PD-1行业的担忧：竞争激烈，利润空间压缩，未来前景几何？

PD-1联用市场广阔

2021年上半年，恒瑞医药营收133亿元，同比增长17.58%，归属净利润26.68亿元，同比增长0.21%；君实生物营收21.14亿元，同比增长267.77%；归属净利润0.09亿元，同比增长101.56%。百济神州营收48.89亿元，同比增长542.2%，净亏损26.77亿元，同比收窄41%；信达生物营收19.42亿元，同比增长97.3%，净亏损11.75亿元，同比增加93.2%。

虽然，PD-1产品进入医保的利好未显现，但一位笔名为“追溯”的医药行业资深研发人士（公众号：Antibody Research）提供了行业观察的一个新角度。追溯告诉《华夏时报》记者，PD-1产品其实对药企本身具有十分重要的战略意义。“并不能把它单纯地认为只是一款抗体药物，它是撑起药企未来布局肿瘤领域的基石。要不然国内的PD-1抗体药物，也不会这么一个接一个如此轻松地授权出海，到国外分一杯羹。”

为何将PD-1产品称为基石药物？是因为它与多种药物联用，都可以起到“1+1>2”的效果。

具体来看临床数据，默沙东的PD-1产品联合曲妥珠单抗与化疗药物，一线治疗胃癌，相比于曲妥珠单药，客观缓解率由52%提升为74%，完全缓解由3.1%提升为11%，部分缓解由49%提升为63%。

而君实生物的PD-1产品联合荣昌生物的ADC新药，治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌患者，整体客观缓解率达94.1%，既往未接受过化疗的一线治疗患者、HER2表达患者的客观缓解率均为100%。

追溯表示，PD-1产品与ADC药物联用的机理是，ADC药物能够造成肿瘤微环境中肿瘤抗原的大量释放，从而触发免疫细胞应答，而PD-1抗体能够抑制T细胞的衰竭，使得T细胞持续战斗，达到消除肿瘤的目的。“如果说ADC撑起下一个十年，那么这十年中，必定有着PD-1的身影”。

一位君实生物相关负责人告诉本报记者，从免疫机制的角度考虑，联合用药主要有三种思路：第一种是松开“刹车”，通过TIGIT等免疫检查点抑制剂解除癌细胞对免疫系统的抑制；第二种是踩下“油门”，IL-2、IL-21等药物可用于激活免疫反应；第三种是加入“润滑油”，运用血管抑制剂改善许多瘤种的免疫微环境，增加淋巴细胞的浸润，让T细胞在活化后更容易地进入肿瘤。

因此可以看出，PD-1产品市场还未饱和。上述负责人表示：“目前我们对于这类药物的研究还处于起步阶段，通过横向的拓展，去覆盖PD-1产品还未涉及到的适应症，通过纵向的联用互补，去覆盖70%左右的PD-1耐药患者人群，如此，将PD-1产品看作是基石类药物后，单药和联合用药在不同适应症上的应用，以及新的肿瘤免疫产品的开发都可能直接导致这个市场再次扩大。”

随着PD-1产品广谱导流属性不断提升，也会带动组合药物的商业价值。这也意味着，PD-1将成为“敲门砖”，为药企带来更多合作机会。

与此同时，更广阔的海外市场向创新药企敞开。目前“四小龙”PD-1产品已全部实现授权出海。其中，把握适应症上差异化布局、疗效显著、商业化渠道完善等关键因素的药企将脱颖而出。今年3月，君实生物宣布其PD-1产品在美启动生物制品许可申请（BLA）的滚动提交，目前已提交完毕。

“对于本土创新型生物制药企业而言，发展目标绝不能仅局限于中国市场。应该去做以全球‘first-in-class’‘best-in-class’为突破点的创新。近几年，我国生物医药行业从产业和政策维度的蓬勃发展，中国加入ICH，也都为国内药企走向国际提供了重要的条件。”上述负责人说。

后来者仍纷纷挤入红海

而聚焦国内市场，PD-1产品的价格或将进一步下行。

一方面，新品不断获批，竞争压力增大。比如康方生物PD-1产品今年8月乍一获批，即通过慈善赠药计划，将年药费水平拉到与其余PD-1产品医保报销后价格相当。据北京康盟慈善基金会消息，其首轮赠药政策是购买4支+救助2支，后续是购买4支，可救助至疾病进展。两年的总药费低至3.9万元，平均每年只有1.95万元。

另一方面，新一年的国家医保谈判又临近了。华创证券研报认为，由于国内PD-1/L1 产品供给过多，预计再经过2-3轮医保谈判后，产品的年化费用可能下探至2-3万元的区间，届时由于刚性的生产成本和折旧，以及各公司偏高的销售费用率，PD-1/L1 单抗可能逐步普药化，销售净利率可能低于20%。

即便如此，也有药企出于战略考虑而布局PD-1研发。对此，追溯认为，已经“上车”的药企，即便上市慢了，未来开发新的肿瘤药物，需要PD-1联用的时候，也可以直接联用自家的产品，从而牢牢把控未来自家的药物定价权，不受制于人。

从研发成本来看，一方面，由于靶点相对成熟，有大量的临床数据可以支持该靶点药物的安全性和有效性，对PD-1产品来说，新药研发“九死一生”的风险已大大降低。

但是，临床前的候选物筛选、评价仍然需要药企投入大量精力。“开弓没有回头箭，如果药物在设计阶段就存在缺陷，推进到临床上一定会有所显现，影响到患者获益，相对的，如果药物的特定属性比如亲和力较强，解离速度慢，也潜在有助于改善患者获益。”上述负责人说。

而临床试验设计是另一个能够分出高下的关键节点。上述负责人坦言，目前国内外获批的PD-1适应症已接近二十种。“重复别人的试验，可能也会获批，但患者的境遇不会有根本上的改变，但如果开创了一个新的治疗方法，一旦成功，将会为这类患者带来巨大的社会获益。”

这也与国家对临床试验设计与患者招募提出了更高要求，鼓励药企去探索“Me better”和“First in class”新药的态度相符。

7月2日，中国国家药品审评中心（CDE）发布公开征求《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》（下称《原则》）意见的通知。《原则》指出，应尽量为受试者提供临床实践中最佳治疗方式/药物，而不应为提高临床试验成功率和试验效率，选择安全有效性不确定，或已被更优的药物所替代的治疗手段。

另一方面，新药研发应以为患者提供更优的治疗选择为最高目标，当选择非最优的治疗作为对照时，即使临床试验达到预设研究目标，也无法说明试验药物可满足临床中患者的实际需要，或无法证明该药物对患者的价值。

毫无疑问，作为新药研发内卷最严重的细分赛道，市场上的大部分PD-1产品属于“Me too”，而非“Me better”和“First in class”。但是，追溯指出，现阶段中国制药领域，内卷式的‘Me too’是时代产物，“我们终将会跟这个时代告别。但我们要允许这个时代的短暂存在。其实这可以看作一种国内技术知识积累和沉淀的过程。”

“中国的基础研究及转化医学还有非常远的路要走。中国当下也还不具备从0到1的能力。但目前国内创新药企布局已开始有差异化表现，未来从1到10的路径，或已初见端倪。”追溯说。比如康方生物的AK104（Cadonilimab），PD-1/CTLA-4双特异性抗体，在二三线治疗宫颈癌中取得了非常优异的疗效，有望成为世界首个上市PD1/CTLA4双特异性抗体。