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国内首款CAR-T药来袭 哪些药企值得特别关注?

时间:2021-07-12 08:26:44 | 来源:界面新闻

国内第一款CAR-T药来袭。

6月22日,国家药监局(NMPA)正式批准了复星医药(600196.SH)旗下合资公司复星凯特生物科技有限公司(下称复星凯特)开发的CAR-T药物——阿基仑赛注射液(商品名:奕凯达)上市,这意味着肿瘤治疗进入新的时代。

CAR-T药是一种基于基因编辑技术的细胞免疫疗法,不同于大多数工业化批量生产的药品,CAR-T药需要从提取患者T细胞开始,对工艺、质量要求极高,成本高昂。目前CAR-T药在美国市场的定价在35万美元~50万美元不等,阿基仑赛注射液如何在国内定价将成为难题。

如果针对研发“通用型”CAR-T药,则能把握成本优势,这在支付力较弱的国内市场尤为重要。从血液肿瘤到实体瘤,CAR-T仍有巨大的开发潜力,哪家企业能率先开发攻克实体瘤将成为这一领域“执牛耳者”。

目前A股和H股亦有不少CAR-T概念投资标的,哪些值得特别关注?

何谓CAR-T?

T细胞是一类人体内具有免疫活性的细胞。CAR-T细胞则是经过基因工程改造,将嵌合抗原受体(CAR)与T细胞相组合。嵌合抗原受体(CAR)可以识别其他细胞——如肿瘤细胞表面的特定抗原。通过对患者自身T细胞的改造,并于体外扩增、培养,最终回输患者体内,实现定向杀灭癌细胞的疗法——即CAR-T疗法。

图片来源:粤开证券研究院、弗若斯特沙利文图片来源:粤开证券研究院、弗若斯特沙利文

CAR-T疗法与常规疗法相比,效果往往更为显著,有较大可能“治愈”癌症。目前全球已有5款CAR-T药获批上市,技术层面其中4款靶向CD19(B细胞表达的一种CD分子)和1款靶向BCMA(肿瘤坏死因子受体TNF家族成员),主要用于治疗急性淋巴细胞白血病(ALL)、大B细胞淋巴瘤(DLNCL)、多发性骨髓瘤(MM)等血液肿瘤。

目前,市场上的CAR-T药主要由瑞士诺华、美国吉利德旗下Kite、美国BMS(百时美施贵宝)旗下Juno和Bluebird开发。其中诺华开发的Kymriah和Kite开发的Yescarta最早于2017年8月和2017年10月获批,分别用于治疗ALL和DLBCL,其中Yescarta由复星凯特代理开发国内市场。

CAR-T药适用的恶性肿瘤适应症在不断增加。2020年7月,吉利德旗下Kite开发的Tecartus成为首款获批治疗套细胞淋巴瘤(MCL)的CAR-T药。2021年3月,BMS旗下Bluebird开发的Abecma成为首款获批用于治疗多发性骨髓瘤(MM)的CAR-T药。

生产CAR-T药需要经过T细胞采集、APH洗涤、T细胞分选、冷冻、激活、转导、扩增、收获及配置、产品检测等流程。与工业化生产的药品相比,CAR-T药生产有原料差异大、批量小、批次多、保持条件苛刻等特征,导致生产成本高昂。

虽然CAR-T药作为细胞疗法,在患者体内可以长时间存续,但相应治疗程序也更复杂。CAR-T可能引发包括神经毒性、细胞因子风暴等严重副作用,给药后需要严密检测患者体征,这也将增加用药成本。

这就让CAR-T成为昂贵的代名词,治疗费用折合人民币以百万元计。2020年Kymriah全球销售额达4.74亿美元,其中白血病于淋巴瘤适应症定价分别为47.5万美元和37.3万美元;同期Yescarta全球销售额5.63亿美元,在美国市场定价37.3万美元。

定价悬疑

复星医药成功引入国内首款CAR-T药,源于4年前的一笔投资。2017年1月,复星医药发布公告称,其通过子公司复星凯特投资不超过8000万美元,与Kite共同设立复星凯特,并各自持有50%股份。

复星凯特获得Kite授权开发Yescarta在中国内地、香港特别行政区和澳门特别行政区的技术及商业化权利。2021年6月,Yescarta——即阿基仑赛注射液(商品名:奕凯达)获得国家药监局批准治疗大B细胞淋巴瘤。

阿基仑赛注射液快速引进并上市,主要源于该产品亦有多国上市先例,验证充分。2017年10月,Yescarta获美国FDA(食品药品监督管理局)批准上市;2018年8月,Yescarta获欧洲EMA(药品管理局)批准上市。2021年3月,Yescarta再获得没得FDA批准用于用于治疗成人复发/难治性滤泡性淋巴瘤(FL)。

阿基仑赛注射液更多适应症也在开发之中。目前该产品治疗非霍奇金淋巴瘤(r/r iNHL)等适应症正在国内开展临床试验。截至2021年5月,复星凯特针对阿基仑赛注射液的研发费用已达到6.75亿元。

复星医药是第一家计划引入CAR-T药的企业,药明巨诺(02126.HK)正在做类似的事情。2020年6月,药明巨诺向国家药监局递交了其CAR-T疗法——瑞基奥仑赛注射液用于治疗大B细胞淋巴瘤(DLNCL)的新药申请,并于当年9月纳入优先审评。

瑞基奥仑赛注射液距离上市之差临门一脚,预计今年下半年将成为第二款国内获批的CAR-T药。另外,瑞基奥仑赛注射液治疗滤泡性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病等多个适应症也在开展临床试验。

2016年2月,药明巨诺由JunoTherapeutics(现为美国BMS旗下公司)与药明康德(维权)(603259.SH)全资子公司上海药明共同出资设立。2020年11月,药明巨诺正式在香港联交所挂牌上市。

这两款CAR-T药,尤其复星凯特的阿基仑赛注射液定价压力不小。目前全球CAR-T药定价普遍不低于30万美元,折合人民币超过200万元,如此定价在国内显然是行不通的。参考“明星”抗肿瘤药PD-1抑制剂,2019年美国默沙东开发的Keytruda国内定价约为美国的50%,如果计算慈善赠药定价为美国的约30%。

此前,一张复星凯特药品销售订单流出,显示复星凯特的阿基仑赛注射液零售价为120万元/约68ml。这基本符合美国市场价三成至五成的价格预估,不过复星凯特方面表示目前CAR-T药方案尚未最终确定。

定价直接决定了市场空间。考虑到CAR-T药目前多适用于市场容量较小血液肿瘤,即使先期上市的Kymriah和Yescarta在2020年全球销售额合计仅有10.37亿美元,远不及100亿美元重磅药的销售标准。

更何况CAR-T疗法仍要与价格相对低廉的传统药物竞争,现阶段CAR-T药在国内只能成为小众而奢侈的治疗选择。

破解实体瘤

CAR-T疗法要在全球特别是国内市场取得成功,亟需破解实体瘤难题,并大幅降低成本。部分国内药企已有所动作。

力主开发创新CAR-T疗法的生物技术药企——科济药业(02171.HK),目前有4款处于临床阶段的CAR-T产品,其中2款有治疗实体瘤的潜力。

科济药业研发管线中CT041——一款靶向CLDN18.2(高度选择性分析,只在癌细胞中广泛表达)治疗胃癌及胰腺癌适应症正处于临床I期阶段;CT041——一款靶向GPC3(一种细胞膜表面的硫酸乙酰肝素(HS)糖蛋白)治疗肝癌的适应症进入了临床I期。

图片来源:科济药业招股书图片来源:科济药业招股书

科济药业下一代针对更多实体瘤适应症的CAR-T疗法,以及“同种异体”CAR-T的开发尚在临床前阶段。科济药业招股书介绍称,其“同种异体”CAR-T技术THANK-uCAR,旨在客服同种异体CAR-T细胞扩增及持久性效率不高的问题,并形成可随时已较低成本使用的优质、普遍的同种异体CAR-T细胞疗法。

科济药业目前已在中国、美国、加拿大获得7项CAR-T疗法的新药临床试验许可,数量在国内企业中排名第一。成立于2014年的科济药业2021年6月在香港联交所挂牌上市,目前市值约183亿港元。

另一家主要研发CAR-T药的生物技术企业——传奇生物(NASDAQ:LEGN),其产品获得了行业巨头的青睐。2017年12月,杨森(强生)于传奇生物签订全球许可和合作协议,共同开发和商业化JNJ-4528——一款靶向BCMA用于治疗多发性骨髓瘤(MM)的CAR-T药。

目前JNJ-4528已向美国FDA递交了BLA(生物制品许可申请),有望成为首款美国上市的国产CAR-T药,或将在今年下半年获批。除此之外,传奇生物还有7款处于临床阶段的CAR-T药,

传奇生物成立于2014年11月,主要研发血液肿瘤、感染性疾病和自身免疫疾病的新型细胞治疗。2020年6月传奇生物自金斯瑞生物科技(01548.HK)分拆,并于纳斯达克上市。目前传奇生物在国内CAR-T药企中市值最高。

CAR-T疗法虽拥有巨大前景,受制于技术、成本端缺陷,本土CAR-T药企市值并不算高。截至7月9日,传奇生物市值56.77亿美元,折合367.95亿元人民币;科济药业市值182.69亿港元,折合152.37亿元人民币;药明巨诺市值82.74亿港元,折合69.01亿元人民币。谁最先能在价格方面做出突破,谁将占得先机。

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