上篇介绍了肺炎链球菌疫苗发展史、荚膜多糖结合技术及13价肺炎结合疫苗（PCV13）为什么得以风靡全球。本篇我们将从回顾性数据及临床数据角度去详细介绍PCV13及其他肺炎球菌（PPSV23、PCV7、PCV10等）相关疫苗的对比，以及从流行病学角度考量PCV13投入使用后带来的各年龄段的人群（婴幼儿、青少年、成人等）血清型发病率变化（主要以侵袭性肺炎球菌感染IPD适应症为例）。
众所周知，肺炎链球菌（肺炎球菌）是包括肺炎、菌血症、脑膜炎在内的侵入性细菌感染的重要原因，也是儿童急性中耳炎（AOM）、鼻窦炎等黏膜感染的常见原因。我们在上篇《13价肺炎结合疫苗：疫苗界的黄金品种（上）》已经详细阐述了荚膜多糖作为一种重要的毒力因子，根据其抗原血清型可以分为很多种（目前已经检定90多种）。肺炎球菌的毒力因血清型的不同而不同。
一、PCV13在儿童侵袭性肺炎球菌疾病效果显著
PCV7于2000年在美国获批，并被证实在预防疫苗中所含有的血清型引起的疾病和死亡方面是安全和有效的。根据活性细菌核心检测网络（Active Bacterial Core surveillance，ABC）的数据，在7价肺炎球菌多糖结合疫苗（PCV7）投入使用的5年后，美国儿童的侵袭性肺炎球菌疾病（IPD）下降了77%，其中由疫苗血清型引起的IPD下降了98%。但随着PCV7进一步投入使用，非PCV7血清型据报道占比有所增加，在2008年底和2010年后，美国先后将PCV10和PCV13疫苗投入使用，以提供更为广泛的血清型覆盖。
图1: PCV7、PCV10和PCV13的蛋白结合疫苗成分
资料来源：《Efficacy and effectiveness of extended-valency pneumococcal conjugate vaccines》
PCV13对儿童侵袭性肺炎疾病同样有较好的疗效。2010年PCV13投入使用后，由于PCV13增加了部分血清型，部分研究证实了IPD相关疾病的下降。美国儿科多中心肺炎球菌监测小组（The US Pediatric Multicenter Pneumococcal Surveillance Groups）前瞻性收集了8家儿童医院的自1993年9月以来的IPD相关病例。相比于2007-2009年案例平均值，2011年IPD相关病例总数下降了42%，年龄小于24个月的儿童下降了53%。PCV13血清型分离株在同一时期下降了57%（19A、7F和3分别下降了58%、54%和68%）。2011年，1型和6C型感染人数也有所下降。2010年和2011年最常见的33F、22F、12、15B、15C、23A和11是非pcv13血清型。2011年124例IPD病例中，只有12例接种PCV13疫苗的血清型为19A型。
图2：PCV7、PCV10和PCV13肺炎球菌蛋白多糖结合疫苗对儿童侵袭性肺炎球菌疾病有效性的研究
资料来源：《Efficacy and effectiveness of extended-valency pneumococcal conjugate vaccines》
图3：在引入PCV13后，美国8家儿童医院侵袭性肺炎疾病发病率变化
资料来源：《Efficacy and effectiveness of extended-valency pneumococcal conjugate vaccines》
从IgG抗体滴度角度看，PCV13依然有着不错的疗效。在一项名为“Study3011” 研究中显示，5-10岁儿童接种PCV13在7个血清型（4，6B，9V，14，18C，19F，23F）IgG抗体滴度优于PCV7，在其他6个血清型（1,3，5，6A，7F，19A）也是优于婴儿组加强1针PCV13后的抗体滴度水平。在耐受性和副反应方面，在婴幼儿中PCV13和PCV7基本一致，诸如局部疼痛（46.7%vs.44.8%）、肿胀（28.5%vs.26.9%）、泛红（36.4%vs.33.9%），对于儿童和青少年接种PCV13后的局部和全身不良反应发生率基本类似。
图2：5-10岁儿童对比婴幼儿加强针和10-18岁青少年的血清型IgG抗体滴度比较
资料来源：《13-Valent Pneumococcal Conjugate Vaccine: A Review of Its Use in Infants, Children, and Adolescents》
从流行病学角度看，美国CDC监测儿童IPD总体发病率在PCV13投入使用后得到很好的控制。对比2007-2008年，2018-2019年的5岁以下儿童总体IPD发病率下降67%，PCV13（叠加6C血清型）IPD发病率下降89%，非PCV13血清型IPD发病率下降27%。
PCV13在英格兰和威尔士周检测数据中也有较好的有效性验证。2011年在接种疫苗的1年内，PCV的效果就在人群水平中有了显著疗效。2岁以下的儿童中由于PCV13血清型增加导致了IPD病例减少了50%。对于13个月以内的儿童，初始剂量有效率达到38%，2次初始剂量有效率达到78%。一针剂有效率在第二年疫苗效力达到73%，如果接种超过1针的话第二年疫苗效力可以达到77%。2013年7月以来英格兰和威尔士地区，无论是接种疫苗还是未接种疫苗的人群中都可以观察到IPD发病率的下降。
图5：美国5岁以下儿童2007-2019年侵袭性肺炎球菌IPD发病率
资料来源：《Current Epidemiology of Pneumococcal Disease and Pneumococcal Vaccine Coverage among Children, United States》February 24th, 2022
二、PCV13在成人肺炎球菌肺炎中效果同样显著
PCV13相较于PPSV23针对成人肺炎球菌肺炎更有效。美国成人推荐使用的肺炎球菌疫苗有两种——23价肺炎球菌多糖疫苗（PPSV23）和13价肺炎球菌多糖结合疫苗（PCV13）。根据一项大型随机对照试验（RCT）证实PCV13对老年人肺炎球菌性肺炎（PnPn）和疫苗型（Vaccine-Type，VT）PnPn的有效性。
研究通过一系列回顾性综述总结了PPSV23和PCV13对成人PnPn的疫苗有效性（Vaccine efficacy and effectiveness）的证据。观察性结果最终证实PCV13在治疗PnPn方面的有效性，虽然在研究设计上难以证实PPSV23对PnPn和VT PnPn的有效性，但是根据最新研究结果表明，PPSV23对VT PnPn的保护作用有限。
图6：PCV13血清型VS PPSV23血清型
资料来源：《Current Epidemiology of Pneumococcal Disease and Pneumococcal Vaccine Coverage among Children, United States》February 24th, 2022
图7：PCV13对比PCV23针对成人肺炎球菌肺炎的疗效和有效性研究
资料来源：《The Efficacy and Effectiveness of Pneumococcal Vaccines against Pneumococcal Pneumonia among Adults: A Systematic Review and Meta-Analysis》
另外一个回顾性综述从PCV13的免疫原性、安全性、有效性等方面同样提供了相关数据和证据。文章检索了1946年1月-2017年12月的MEDILINE文献，对所有英文撰写的包括随机试验、观察性研究和荟萃分析等多种形式的文献进行汇总，用以评估成人PCV13的免疫原性、有效性、安全性。6项随机对照研究显示PCV13在成人免疫原性和安全性上相较于PPSV23显示出更强免疫反应。
此外在接种PPSV23之前如果接种PCV13可引起更大的免疫反应，并且多剂量接种PCV13也同样被显示出有更好的效果。即使PCV13接种1年后，滴度可能有所下降，但仍然高于基线水平。一项随机临床试验（CAPiTA）显示，PCV13对于预防社区获得性肺炎（CAP）和疫苗型侵袭性肺炎球菌病有效，但是对于任何致病性肺炎无效。
安全性数据显示PCV13可能会引起局部的反应，诸如注射部位疼痛。常见的副作用还有肌肉疲劳和疼痛，局部和全身不良事件与PPSV23相当，因此安全性有着与PPSV23相当的水平。
表：PCV13在成人CC免疫原性相较于PPSV23有显著优势
资料来源：《Efficacy and Safety of the Pneumococcal Conjugate-13 Valent Vaccine in Adults》
注：所有OPAGMT比率均在接种后1个月报告
从流行病学角度看，PCV13投入使用后，儿童和成人IPD发病率均表现出不同幅度的下降。美国多地点监测分析了2012年7月至2013年6月儿童和成人使用PCV13后对IPD疾病的影响，认为PCV13的使用可以避免更多的IPD发病和死亡案例的出现。
接种PCV13相较于只接种PCV7，5岁以下儿童IPD发病率整体降低64%，其中PCV13（但PCV7不包含在内） 的血清型发病率下降93%。成人组的IPD发病率整体降低12-32%，其中PCV13（但PCV7不包含在内） 的血清型发病率下降58-72%。根据该监测分析报告，PCV13投入使用的头三年里，避免了30000多例IPD发病病例和3000例因此而死亡的病例。
图8：2004M7-2013M6，按照年龄和接种日期，建模和观察的PCV13（非PCV7）血清型IPD案例
资料来源：《Effect of use of 13-valent pneumococcal conjugate vaccine in children on invasive pneumococcal disease in children and adults in the USA: analysis of multisite, population-based surveillance》
美国CDC流行病学数据同样显示了肺炎球菌结合疫苗对控制IPD发挥着积极作用。具体看，IPD的总体发病率从1998年的16例/10万下降到2019年的8例/10万;PCV13血清型引起的IPD从1998年的每10万人11例下降到2018年的每10万人2例。由PPSV23血清型引起的IPD也从1998年的14例/10万下降到2019年的5例/10万，但这些下降是由于与PCV13共同血清型引起的IPD下降。
图9：1998-2019年侵袭性肺炎IPD成人（19-64岁）的发病率趋势
资料来源：CDC官网数据Pneumococcal Disease-Surveillance and Reporting三、小结
本篇我们从回顾性数据及临床数据角度去详细介绍PCV13及其他肺炎球菌（PPSV23、PCV7、PCV10等）相关疫苗的对比，以及从流行病学角度考量PCV13投入使用后带来的各年龄段的人群（婴幼儿、青少年、成人等）血清型发病率变化（主要以侵袭性肺炎球菌感染IPD适应症为例）。
下一篇，我们将从PCV13的销售情况，肺炎球菌疫苗的竞争格局、研发管线以及未来研发趋势去探索和剖析肺炎球菌的景气度和未来前景。
